بررسی عمیق بیماری بهجت (Behçet’s Disease) از پاتوژنز تا درمان‌های هدفمند

مقدمه: سندروم جاده ابریشم

بیماری بهجت (Behçet’s Disease – BD)، که گاهی به آن سندروم بهجت نیز گفته می‌شود، یک اختلال التهابی مزمن و چندسیستمی با ماهیت خودالتهابی (Autoinflammatory) و خودایمنی (Autoimmune) است.

این بیماری با واسکولیت سیستمیک (التهاب عروق خونی) مشخص می‌شود که می‌تواند رگ‌های خونی با هر اندازه و نوعی (شریان‌ها و وریدها) را درگیر کند. شهرت این بیماری بیشتر به دلیل شیوع بالای آن در کشورهایی است که در امتداد مسیر تاریخی “جاده ابریشم” قرار دارند، از خاور دور (ژاپن، کره) تا خاورمیانه (ایران و ترکیه) و حوزه مدیترانه. دکتر هولوسی بهجت، متخصص پوست ترکیه‌ای، اولین بار در سال ۱۹۳۷ علائم سه‌گانه کلیدی این بیماری را توصیف کرد، که شامل زخم‌های راجعه دهانی، زخم‌های تناسلی و درگیری چشمی است.

پاتوژنز و اتیولوژی: تعامل پیچیده ژنتیک و محیط

علت دقیق بیماری بهجت هنوز به طور کامل مشخص نیست، اما اعتقاد بر این است که ترکیبی از استعداد ژنتیکی قوی و عوامل محیطی/عفونی (به عنوان محرک) منجر به فعال‌سازی غیرطبیعی سیستم ایمنی می‌شود.

۲.۱. مؤلفه ژنتیکی: HLA- B51

مهم‌ترین ارتباط ژنتیکی در بیماری بهجت با آلل HLA-B51 در مجموعه سازگاری بافتی اصلی (MHC) در کروموزوم 6p است. شیوع این آلل در مبتلایان بهجت در طول جاده ابریشم به طور قابل توجهی بالاتر است.

* نقش (HLA-B51}: اگرچهHLA-B51 یک فاکتور خطر شناخته شده است، مکانیسم دقیق دخالت آن پیچیده است. تئوری‌های مطرح شامل تقلید مولکولی (Molecular Mimicry) است؛ به این معنا که پپتیدهای مشتق شده از عوامل عفونی (مانند Streptococcus sanguinis یا Herpes Simplex Virus) شبیه به پپتیدهای خودی ارائه شده توسط {HLA-B51} هستند، که منجر به پاسخ ایمنی متقاطع و حمله به بافت‌های خودی می‌شود.

۲.۲. پاسخ‌های خودالتهابی و سیستم ایمنی ذاتی

برخلاف بسیاری از بیماری‌های خودایمنی که عمدتاً توسط سیستم ایمنی تطبیقی هدایت می‌شوند، بهجت دارای یک جزء خودالتهابی قوی است که شامل فعال‌سازی سیستم ایمنی ذاتی (Innate Immunity) می‌شود.

* فعال‌سازی نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌ها: افزایش فعالیت و نفوذ نوتروفیل‌ها (نوتروفیل‌های هیپرفانکشنال) و مونوسیت‌ها در محل ضایعات (به ویژه در درگیری پوستی و زخم‌ها) یک علامت مشخصه است. این سلول‌ها با تولید بیش از حد گونه‌های فعال اکسیژن (\text{ROS}) و آنزیم‌های پروتئولیتیک (مانند MMPs)، به بافت‌های عروقی آسیب می‌زنند.

* پدیده پاتِرژی (Pathergy Phenomenon): این پدیده، که یک معیار تشخیصی کلیدی است، نشان‌دهنده حساسیت پوستی بیش از حد به آسیب‌های جزئی (مانند سوراخ کردن پوست با سوزن) است و منجر به ایجاد یک پاپول یا ضایعه چرکی می‌شود. این پاسخ غیرعادی، به وضوح نشان‌دهنده التهاب غیرطبیعی سیستم ایمنی ذاتی است.

۲.۳. سایتوکین‌ها و محور {Th17/Th1}

در سطح مولکولی، بیماری بهجت با عدم تعادل در محیط سایتوکینی مشخص می‌شود:

* افزایش محور \text{Th17} و \text{Th1}: افزایش سطح سایتوکین‌هایی مانند اینترلوکین ۱۷ (\text{IL-17})، اینترلوکین ۶ (\text{IL-6}) و فاکتور نکروز تومور آلفا (\text{TNF-}\alpha) نقش محوری دارند. سلول‌های \text{Th17} در القای التهاب و جذب نوتروفیل‌ها در پاتوژنز بیماری‌های خودالتهابی بسیار مهم هستند.

* کاهش \text{IL-10}: اغلب کاهش در سایتوکین‌های ضدالتهابی مانند اینترلوکین ۱۰ (\text{IL-10}) مشاهده می‌شود که نشان‌دهنده شکست در مکانیسم‌های طبیعی کنترل التهاب است.

تظاهرات بالینی: واسکولیت چندسیستمی

بیماری بهجت یک بیماری عودکننده-فروکش‌کننده (Relapsing-Remitting) است و تظاهرات بالینی آن تقریباً هر سیستم ارگانی را درگیر می‌کند، که اغلب به صورت عودهای دوره‌ای و غیرقابل پیش‌بینی ظاهر می‌شود.

۳.۱. تظاهرات پوستی و مخاطی (Mucocutaneous)

این تظاهرات شایع‌ترین و اغلب اولین علائم بیماری هستند:

* زخم‌های راجعه دهانی (Oral Aphthous Ulcers): تقریباً در تمام بیماران 98%< رخ می‌دهد. معمولاً متعدد، دردناک و از نظر مورفولوژی شبیه به آفت‌های مینور یا ماژور هستند و می‌توانند کام نرم، لب‌ها، لثه و زبان را درگیر کنند.

* زخم‌های تناسلی (Genital Ulcers): شایع اما کمتر از زخم‌های دهانی رخ می‌دهند (75%<). این زخم‌ها اغلب بزرگتر، عمیق‌تر، و معمولاً با به جای ماندن جای زخم (Scarring) بهبود می‌یابند.

* ضایعات پوستی: شامل اریتم ندوزوم (Erythema Nodosum) (بیشتر در پاها) و ضایعات پاپولوپوستولار (Papulopustular) شبیه آکنه هستند.

۳.۲. درگیری چشمی (Ocular Involvement)

جدی‌ترین و شایع‌ترین علت عوارض جدی و ناتوانی در بهجت، درگیری چشمی است که در حدود 25% تا 75% بیماران رخ می‌دهد.

* یووئیت خلفی (Posterior Uveitis) و رتینال واسکولیت: التهاب مشیمیه و شبکیه خطرناک‌ترین تظاهرات هستند. رتینال واسکولیت (التهاب عروق شبکیه) می‌تواند منجر به انسداد عروق، ایسکمی و در نهایت کوری غیرقابل برگشت شود.

۳.۳. درگیری عصبی (Neuro-Behçet’s Disease)

درگیری سیستم عصبی مرکزی {CNS) در حدود 30% بیماران رخ می‌دهد و پیش‌آگهی بدی دارد. NBD به دو نوع اصلی تقسیم می‌شود:

* پارانشیمال (Parenchymal): درگیری بافت مغز، به ویژه در ساقه مغز (Brainstem) و گانگلیون‌های قاعده‌ای، که با علائمی مانند آتاکسی، فلج‌های عصب جمجمه‌ای و نقایص فوکال مشخص می‌شود.

* غیر پارانشیمال: عمدتاً به صورت ترومبوز سینوس وریدی مغزی (Cerebral Venous Sinus Thrombosis) ظاهر می‌شود که منجر به افزایش فشار داخل جمجمه‌ای می‌شود.

۳.۴. درگیری عروقی و گوارشی

* واسکولیت عروق بزرگ: واسکولیت در بهجت تمایل به درگیری عروق بزرگ دارد و می‌تواند منجر به تشکیل آنوریسم‌های شریانی (Arterial Aneurysms) (به ویژه در شریان ریوی که می‌تواند کشنده باشد) و ترومبوز وریدی (Venous Thrombosis)، به ویژه در وریدهای عمقی و وریدهای بزرگ مانند ورید اجوف، شود.

* درگیری گوارشی: تظاهرات گوارشی شبیه به بیماری‌های التهابی روده (مانند کرون) با زخم‌هایی در ایلئوم انتهایی و کولون است.

تشخیص و درمان: از استروئیدها تا داروهای بیولوژیک هدفمند

۴.۱. تشخیص

تشخیص بیماری بهجت بر اساس معیارهای بالینی است، زیرا هیچ تست تشخیصی آزمایشگاهی قطعی (Pathognomonic) وجود ندارد. معیارهای گروه بین‌المللی مطالعه بهجت (ISG)، شامل زخم‌های راجعه دهانی به علاوه حداقل دو مورد از چهار علامت کلیدی دیگر (زخم تناسلی، ضایعات چشمی، ضایعات پوستی و پاتِرژی مثبت) است، که معیار اصلی هستند.

۴.۲. رهیافت‌های درمانی

درمان بر کنترل التهاب، جلوگیری از آسیب اندام‌های حیاتی (به ویژه چشم و \text{CNS}) و مدیریت تظاهرات عودکننده تمرکز دارد. درمان بر اساس شدت و محل درگیری تنظیم می‌شود.

الف) درمان خط اول و داروهای سرکوب‌گر ایمنی سنتی

* کلشی‌سین (Colchicine): به طور سنتی برای مدیریت آفت‌های دهانی و تناسلی و اریتم ندوزوم، و نیز به عنوان یک عامل ضدالتهابی با مهار نوتروفیل‌ها و تجمع میکروتوبول‌ها استفاده می‌شود.

* کورتیکواستروئیدها (Corticosteroids): در دوزهای بالا برای درمان حملات حاد و شدید، به ویژه در درگیری چشمی (یووئیت)، به عنوان خط اول درمان کاربرد دارند.

* ایمونوساپرسورهای سنتی: داروهایی مانند آزاتیوپرین (Azathioprine) و سیکلوفسفامید (Cyclophosphamide) (برای درگیری‌های عروقی یا {NBD} شدید) برای کنترل طولانی‌مدت بیماری و کاهش دوز استروئیدها استفاده می‌شوند.

ب) درمان‌های بیولوژیک هدفمند (Targeted Biological Therapies)

با توجه به نقش کلیدی سایتوکین‌ها در پاتوژنز، داروهای بیولوژیک نقش محوری در درمان موارد مقاوم و تهدیدکننده زندگی پیدا کرده‌اند.

* مهارکننده‌های TNF-alpha: داروهایی مانند اینفلیکسی‌ماب (Infliximab) و آدالیموماب (Adalimumab) به دلیل هدف قرار دادن سایتوکین التهابی اصلی (TNF-alpha)، به ویژه در موارد رتینال واسکولیت مقاوم به درمان‌های سنتی، درگیری شدید \{CNS} و بیماری‌های عروقی، مؤثرترین درمان محسوب می‌شوند.

* مهارکننده‌های IL-1 و IL-6: در مواردی که علائم خودالتهابی غالب هستند، مهارکننده‌های مسیر اینترلوکین ۱ (Anakinra) یا اینترلوکین 6 (Tocilizumab) ممکن است در بیماران مقاوم به سایر داروها نویدبخش باشند.

* مهارکننده‌های {IL-12/23}: داروهایی مانند اوستکینوماب (Ustekinumab)، با هدف قرار دادن محور {Th17}، به عنوان درمان‌های جدیدتر در حال بررسی هستند.

نتیجه‌گیری و چشم‌انداز آینده

بیماری بهجت همچنان یک چالش تشخیصی و درمانی باقی مانده است. ماهیت واسکولیت آن و تظاهرات چندگانه ارگانی، نیاز به یک تیم چندتخصصی (روماتولوژیست، چشم‌پزشک، متخصص پوست، و متخصص مغز و اعصاب) برای مدیریت بهینه را ضروری می‌سازد. با وجود پیشرفت‌های چشمگیر در درک مکانیسم‌های ایمنی (به ویژه نقش {HLA-B51} و مسیر {Th17})، درمان‌های بیولوژیک، به ویژه مهارکننده‌های TNF-alpha، با ارائه یک رویکرد هدفمند و قدرتمند، چشم‌انداز درمانی و کیفیت زندگی را به شدت تغییر داده‌اند و خطر نابینایی و آسیب‌های عصبی-عروقی را کاهش داده‌اند. تحقیقات آینده بر روی پیش‌بینی پاسخ به درمان و توسعه درمان‌هایی که به طور خاص فعالیت نوتروفیل‌ها و {IL-17} را در بیماران مبتلا به بهجت مهار کنند، متمرکز خواهد بود.